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大月氏曾居住在敦煌和祁连山之间，民众数十万之多，可谓兵强马壮，一度是一个强大政权。但是和匈奴多次交战之后，势力大损，只好西迁，刚落脚到伊犁河流域不久。尽管与匈奴有着刻骨仇恨，但是连续的失败，已经让他们对匈奴族产生了畏惧，怎敢轻易和对方动武。
话说张骞带着百多人的使团于公元前138年出了长安，一路西行，很不幸的是北匈奴人给中途拦截下来，成了俘虏。匈奴单于想办法让他投诚，甚至逼迫他娶妻生子，但是张倩始终不屈服，一直保有汉室符节，持之以恒等待机会出逃。终于在十年之后，趁着匈奴内部矛盾带来的混乱，张骞逃了出来。
怀着坚强的使命感，张骞翻越葱岭，经历大宛，穿过康居，数月之后到达大夏国才联络到了大月氏。很不幸的是，此时的大月氏因为与乌孙国开战，战事不利之下，再次西迁，从伊犁河流域，远渡阿姆河流域，已经失去了与匈奴等族抗争的勇气，开始了定居生活。无奈的张骞没有完成使命，只好于一年之后启程归国，张骞在大月氏逗留了一年多，得不到结果，只好归国。回国途中，为了避开匈奴盘踞的地区，张骞从山南东归，结果阴差阳错之下再次被匈奴军队抓获，又被拘禁了一年多，直到公元前126年才回到长安。
前后历经13年的磨难，张骞只带着唯一剩余的部属堂邑父回来了，可见出使的艰难和悲壮。张骞向武帝报告了西域的情况。之后不久，汉武帝派他作为大将军卫青的部属出征北匈奴，“知水草处，军得以不乏”，因为地头熟悉，所以起到了很关键的作用，因功被武帝封为“博望侯”。
公元前119年，张骞第二次奉命出使西域。此时的河西走廊已经被汉朝军队牢牢控制，因此出使还算顺利，收获也是巨大的。
这一次张骞率领三百人组成的使团，每人配备两匹马，驱赶着牛羊万头，财物价值数千万，到达了乌孙，游说乌孙国东返，与汉室联合起来对付北匈奴，结果没有成功。张骞毫不气馁，一面分遣副使持节到了大宛、康居、月氏、大夏等国进行联络，同时继续在乌孙进行活动。
公元前115年张骞顺利回归，乌孙等政权多派使者随同张骞一起到了长安，自此之后，双方的各方面交流进入高峰，汉朝又多次派出人员与西域，以及更西面安息、身毒、奄蔡等政权交流，最远达到了犁轩（亚历山大城）。安息等国的使者也不断来到长安交流贸易，从此，从丝绸之路更加畅通，贸易繁华，闻名于世。
第二次出使回归之后，张骞受到朝廷嘉奖，拜为大行令，不幸的是，第二年，也就是公元前114年张骞病逝，享年五十一岁。
作为中国通好世界第一人之称的张骞，为中国汉朝的对外交往做出了不可磨灭的贡献，尤其是让中国了解了西方，同时也让西方民族更加关注和向往中国。历史记载，公元前105，乌孙王以良马千匹为聘礼向汉朝廷请求和亲，武帝把江都公主嫁给了乌孙王。江都公主死后，汉朝廷又以楚王孙女解忧公主嫁给乌孙王。
史载，解忧公主的侍者冯镣深通诗文事理，有远见卓识，做为公主使者常持汉节赏赐于诸国，深得尊敬和信任，被称为冯夫人。由于她的活动，巩固和发展了汉同乌孙，乃至其他政权之间的关系。
公元前60年，匈奴内部分裂，控制东部地区的日逐王率人降汉，匈奴对西域的控制很快瓦解。汉宣帝任命卫司马郑吉为西域都护府都护，驻守在乌垒城，这是汉朝在葱岭以东，今巴尔喀什湖以南的广大地区正式设置行政机构的开端。
话说张骞回归之后，多向汉武帝解说西域等地情况，尤其是介绍了乌孙与匈奴发生的矛盾冲突，建议招乌孙东返敦煌一带，跟汉共同抵抗匈奴。这就是“断匈奴右臂”的著名战略。同时，张骞强调与西域各族加强友好往来的重要性，结果得到汉武帝赏识，并大多采纳。
汉武帝刘彻，是中国历史上一位具有雄才大略的皇帝。前140年即位时，年仅十六岁的他就开始显示出内政外交的不凡。比如厉兵秣马，准备军事反击匈奴，以绝外患；招募有胆识，有才气的人出使西域，联络外部力量夹击匈奴；又加强内部思想统一“罢黜百家，独尊儒术”；实行“推恩令”，“众建诸侯，以少其力”，“寸金夺爵”等等。
当然，此时的汉武帝要大展宏图也具备了实力。经过上百年休养生息之后，特别是“文景之治”局面的出现，社会经济得到恢复和发展，国家进入繁荣时代，国力相当充沛。史书记载，官府“鄙都庾廪尽满，而府库余财”，甚至“京师之钱，累百巨万，贯朽而不可校；太仓之粟，陈陈相因，充溢露积于外，*不可食”。
同时民间经济也已经达到一定程度，“非遇水旱，则民人给家足”；“众庶街巷有马，阡陌之间成群”，汉初高祖皇帝仪仗队难以找到四匹相同颜色的良马的破败局面已经大大改观，为汉武帝出击匈奴奠定了强有利条件。
汉武帝从来降的匈奴人口中得知，西域的大月氏同匈奴发生了大规模冲突。国势日衰。以至于老上单于杀掉月氏国王，还把他的头颅割下来做成酒器。月氏人经过这次国难以后，被迫西迁伊犁河流域一带苟延残喘。但他们不忘故土，时刻准备复仇，并寻求外部力量帮助，共同与仇敌匈奴开战，汉武帝遂决定联合大月氏，下令选拔人才，出使西域，这才有了前文的张骞出使西域的壮举。
因为久等张骞等人不归，汉武帝已经开始了对于匈奴族的大规模用兵。
公元前129年），匈奴兴兵南下直指上谷（今河北省怀来县）。汉武帝任命卫青为车骑将军，率领一万骑兵，迎击匈奴。汉武帝分派四路出击。车骑将军卫青出上谷，骑将军公孙敖从代郡（治代县，今山西大同、河北蔚县一带），轻车将军公孙贺从云中（今内蒙古托克托东北），骁骑将军李广从雁门出兵。四路将领各率一万骑兵。
卫青首次出征，果敢冷静，深入险境，直捣匈奴祭天圣地龙城，首虏700人，取得胜利。另外三路，两路失败，一路无功而还。汉武帝看到只有卫青胜利凯旋，封卫青为关内侯。龙城之战是自汉初以来对战匈奴的首次胜利，为以后汉朝的进一步反击打下了良好的人心基础。
公元前129年，匈奴叩边，上万骑兵南下侵扰上谷。汉武帝任命卫青为车骑将军，率一万骑兵，出上谷迎击匈奴；又派出将军公孙敖从代郡，将军公孙贺从云中，李广从雁门出兵。
卫青首次出征，果敢冷静，大义凛然，一直深入匈奴圣地龙城，俘虏千人。而同时出兵的另外三路，有两路失败，一路无功而返，单独获胜凯旋的卫青被封为关内侯。龙城之战尽管国模不大，但是汉初以来对匈奴作战的首次胜利，为其后汉朝的进一步反击鼓舞了人心士气，作用不可低估。
公元前128年，车骑将军卫青再次出击，率领三万骑兵出雁门，杀向匈奴营地，斩首俘虏数千人，获得大捷。
公元前127年，匈奴再次大举进军袭扰上谷、渔阳，杀死辽西太守，打败渔阳守将，劫掠百姓数千人以及大量的财货牲畜。汉武帝派卫青率大军进攻匈奴盘踞的河套地区。卫青采用了“迂回侧击”战术，先是主力绕到匈奴军的西部后方，迅速攻占高阙，切断了驻守河套的匈奴白羊王、楼烦王等部同王庭的联系。而后又亲率精骑南下，到达陇县以西地区，形成了对白羊王、楼烦王的包围之势。
大战尽管惨烈，最终还是以汉军获胜结局，此战汉军再次俘虏匈奴兵数千人，夺取牲畜数百万头，终于收复了河套地区。
因为河套地区水草肥美，物产茂盛，又加上地理位置重要，西汉朝廷修筑了朔方城，又从内地迁徙十万人到此地定居，还修复了沿河的防御工事，加强军事建设，派重兵防守，暂时解除了匈奴骑兵对都城长安的直接威胁。
此战之后，卫青晋封长平侯，部下也多有封赏，可谓皆大欢喜。